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十年磨一剑,打造更完美的小分子!中国科学家用自主研发的抗癌药,对抗更难缠、更要命的“男性杀手”丨奇点深度

来源:奇点网 2022-11-28 23:22:13

“只要一个男人活得足够久,他就很难逃过前列腺癌。”vhf帝国网站管理系统

这句广为流传的话凸显了前列腺癌的凶猛。事实上,在80岁以上的男性中,70%的人身体中存在一定数量的前列腺癌细胞。在美国,6位男性中,就有1位在一生中会遭遇前列腺癌[1]vhf帝国网站管理系统

好消息是,中国男性前列腺癌的发病率远远低于西方。美国前列腺癌发病率为75.7/10万,位居男性癌症发病率首位;而中国仅为6.47/10万,位居第六,相差可谓巨大[2]vhf帝国网站管理系统

但坏消息是,中国前列腺癌的死亡率远高于美国。造成这种差距的主要原因之一是确诊时的分期。美国前列腺癌初诊患者中仅有7%为转移性疾病[3]而我国这一数据则为50%左右[4]vhf帝国网站管理系统

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AR拮抗剂:一代更比一代强

1942年,离化疗问世还有7年。vhf帝国网站管理系统

这一年,加拿大籍美国外科医生Huggins和他的学生Hodges,在著名期刊 Cancer Research上发表了一篇划时代的论文[5]vhf帝国网站管理系统

他们的研究显示,用手术切除睾丸或者用雌激素拮抗雄激素,可以延缓转移性前列腺癌的进展,同时表明,雄激素在前列腺癌的发展中起着至关重要的作用。Huggins也因此于1966年获得了诺贝尔生理学或医学奖。vhf帝国网站管理系统

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以雄激素及其受体为靶点的药物开发思路vhf帝国网站管理系统

Huggins的伟大研究让前列腺癌的治疗进入了与雄激素对抗的新纪元,并随之产生了三个技术路线。第一是雄激素剥夺治疗(ADT),直接抑制睾丸合成雄激素;第二是CYP17酶抑制剂,抑制雄激素合成过程中的必需酶;第三是雄激素受体(AR)拮抗剂,与雄激素竞争性地结合AR,阻止癌细胞的增殖。vhf帝国网站管理系统

这其中,研究最为火热的当属AR拮抗剂。vhf帝国网站管理系统

在前列腺癌的治疗中,AR的确是一个绝佳的靶点。在Huggins之后,几十项前瞻性分析都证明,雄激素与AR结合是前列腺癌发展的重要驱动力,并且几乎所有的前列腺癌病例AR均为阳性[6]vhf帝国网站管理系统

烈火烹油的研究很快转化为临床成果。1985年左右,全球首个第一代AR拮抗剂氟他胺上市。十年后,第二款一代AR拮抗剂比卡鲁胺上市[7]vhf帝国网站管理系统

比卡鲁胺衍生自氟他胺,这两款药物可谓是同胞兄弟,但比卡鲁胺对AR的亲和力要比氟他胺高4~5倍,药效更强,成为第一代AR拮抗剂的主流。但不幸的是,持续暴露于比卡鲁胺会导致AR配体结合域W741发生突变,将比卡鲁胺转化为激动剂,发挥和雄激素类似的功能,最终造成治疗失败[8]vhf帝国网站管理系统

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为第二代AR拮抗剂开山的是两位大牛科学家:纪念斯隆凯特琳癌症中心的Charles Sawyers,和加州大学洛杉矶分校的Michael Jung,他们通力合作研发出了全球首个第二代AR拮抗剂恩扎卢胺。值得一提的是,Sawyers还曾因参与格列卫的开发,而获得了拉斯克奖。vhf帝国网站管理系统

数据显示,恩扎卢胺对AR的亲和力是比卡鲁胺的8~10倍[9],并且可以抑制AR核转位。更重要的是,恩扎卢胺在一系列测试中均未发现激动剂现象。vhf帝国网站管理系统

2012年,恩扎卢胺被FDA批准上市,用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)[10]。2018年,第二款二代AR拮抗剂阿帕他胺也获批上市,用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)[11]。2019年,第三款二代AR拮抗剂达罗他胺获批上市,适应症为nmCRPC[12]vhf帝国网站管理系统

第二代AR拮抗剂无疑将治疗标准推到了一个新的高度,但并非完美无缺。vhf帝国网站管理系统

在恩扎卢胺的1/2期研究中,3 名患者发生癫痫[13]。在3期AFFIRM研究中,恩扎卢胺组有5名患者(0.6%)发生癫痫,而安慰剂组未发生癫痫[14]。同样在3期ENZAMET研究中,恩扎卢胺组有7名患者(1%)发生癫痫,安慰剂组未发生癫痫,同时,恩扎卢胺组临床显著性疲劳也更常见(25% vs 14%)[15]。后续的研究发现,恩扎卢胺的中枢神经毒性可能与GABAa的拮抗活性以及血脑屏障穿透性相关[16]vhf帝国网站管理系统

阿帕他胺虽然在中枢神经毒性方面有所改善,但并未完全杜绝癫痫。在3期SPARTAN研究中,仍然有2名患者(0.2% )发生了癫痫,而安慰剂组无癫痫发生。同时,阿帕他胺组的疲劳发生率相较安慰剂组也更高(30.4% vs 21.1%)。除此之外,阿帕他胺组的皮疹发生率也远高于安慰剂组(23.8% vs 5.5%)[17]vhf帝国网站管理系统

寻找更完美的AR拮抗剂

世界上有没有完美的小分子药物呢?或许有,但绝不可能一击命中。vhf帝国网站管理系统

2009年,Charles Sawyers和Michael Jung带领的团队,在顶级期刊《科学》上发表文章,解密了恩扎卢胺的发现过程。vhf帝国网站管理系统

他们首先筛选了一种先导化合物——非甾体激动剂 RU59063。随后对 RU59063的结构做了调整,将激动剂转变为拮抗剂。此后,他们又测试了近两百个结构优化方案,最后选定了MDV3100和RD162两款候选化合物。鉴于MDV3100具有更好的成药性,研究团队选定MDV3100进行临床试验[9],成为最终的恩扎卢胺。vhf帝国网站管理系统

仍然是Sawyers和Jung团队,他们在不久之后,又基于前述的候选化合物,经过结构优化,获得了一种新的小分子ARN-509,也就是阿帕他胺[18]vhf帝国网站管理系统

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几款AR拮抗剂的分子结构vhf帝国网站管理系统

就在恩扎卢胺上市后的第二年,中国恒瑞医药的科学家看到了进一步寻找完美小分子的机遇。vhf帝国网站管理系统

“恒瑞在瑞维鲁胺立项的时候,主要有两个愿景,第一,我们希望开发出中枢神经安全性更高的药物;第二,我们希望提高前列腺癌创新药在中国的可及性和可负担性。”恒瑞全球研发总裁张连山告诉奇点网。vhf帝国网站管理系统

恒瑞的科学家以MDV3100为先导化合物,制定了几项重要的结构优化目标:最大程度降低药物的血脑屏障通透性,尽可能避免中枢神经毒性;进一步优化药物的药代动力学(PK)特征;尽可能提升小分子的成药性。vhf帝国网站管理系统

在设计之初,研究团队发现,恩扎卢胺在动物体内的主要代谢途径是氧化、脱甲基及水解反应,而其代谢物和原型药物活性相当。进一步发现,MDV3100脱甲基和水解代谢反应的位点主要在分子末端的N-甲基酰胺基团上。这意味着,这个尾链片段允许有较大的改动,在不影响药物活性的情况下,还可以减少临床上的活性代谢物,简化后续的研究。vhf帝国网站管理系统

同时,为了达到进一步降低中枢神经系统副作用的目的,增强分子的极性,降低药物的血脑屏障通透性,也是立项初始的重要目标。vhf帝国网站管理系统

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先导化合物结构分析(恒瑞供图)vhf帝国网站管理系统

在此基础上,研究团队先后对先导分子的左侧疏水性基团、中心母核片段和右侧尾链片段分别进行优化,重点放在对右侧的N-甲基苯甲酰胺基团的修饰和优化上。vhf帝国网站管理系统

首先,去掉尾链的N-甲基酰胺基团,引入代谢稳定的杂环氧基,得到第1个候选化合物。这款化合物体外活性与恩扎卢胺接近,但其疏水性常数(clogP)较高,hERG抑制作用较强,且大鼠口服吸收差,因此没有继续评价。vhf帝国网站管理系统

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候选化合物1(恒瑞供图)vhf帝国网站管理系统

需要说明的是,clogP高意味着化合物的亲脂性高,往往导致低水相溶解度和口服吸收利用度差。而hERG抑制性是早期发现阶段评价药物心脏毒性最重要的指标。vhf帝国网站管理系统

接下来进入第二轮优化。在第1个候选化合物的杂环氧基上引入羟基取代基,得到了第2个候选化合物。这款化合物体外活性略优于恩扎卢胺。与候选化合物1相比,分子极性增加,ClogP降低,hERG抑制作用也大大降低,同时大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。vhf帝国网站管理系统

美中不足的是,这款化合物结构较为复杂,分子中含有两个手性中心,合成难度高,在药物的可开发性上不是很优异。vhf帝国网站管理系统

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候选化合物2(恒瑞供图)vhf帝国网站管理系统

接着进一步优化。这次研究人员将第2个候选化合物的杂环基开环,得到了最终的化合物瑞维鲁胺(SHR3680)。瑞维鲁胺体外拮抗活性略优于恩扎卢胺,也没有AR激动活性,hERG抑制也进一步下降。vhf帝国网站管理系统

更重要的是,瑞维鲁胺在小鼠脑组织中药物浓度与血药浓度比值远低于恩扎卢胺(MDV 3100:0.607-0.773,SHR3680:0.159-0.198 )[19]且对GABAa的拮抗作用弱,因此诱导癫痫发作的可能性更小。vhf帝国网站管理系统

最后,瑞维鲁胺仅有一个手性中心,其手性原料简单易得,药物可开发性更强。vhf帝国网站管理系统

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瑞维鲁胺分子结构(恒瑞供图)vhf帝国网站管理系统

回顾整个分子结构的优化过程,就会发现,双羟基的引入,非常巧妙地达成了设计之初的几个目标。vhf帝国网站管理系统

首先,双羟基的引入,各主要作用基团相互作用基本保留,叔醇羟基和靶点Leu-880形成额外的氢键作用,体外活性略优;从安全角度出发,引入双羟基的基团,会增大分子极性,提高水溶性,降低血脑屏障的通透能力,从而降低癫痫及其他中枢神经系统副作用的风险;同时,增大极性有利于改善hERG抑制性,降低心血管风险。vhf帝国网站管理系统

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其次,从药物代谢位点出发,改变代谢位点,减少其代谢清除,提高了同剂量条件下原型药物的暴露水平;同时,水溶性的增加,也提高了药物暴露水平,更适合开发普通制剂;原料易得,合成简单。vhf帝国网站管理系统

瑞维鲁胺优异的理化和生化特性,也体现在了最终的药代动力学数据上。vhf帝国网站管理系统

恩扎卢胺、阿帕他胺以及达罗他胺三款药物的批准剂量分别为160 mg qd,240 mg qd和600 mg bid,瑞维鲁胺的临床推荐剂量为240 mg qd。vhf帝国网站管理系统

在稳态下,瑞维鲁胺的药物体内总暴露量曲线下面积(AUC)为 649  μg*h/mL[19],恩扎卢胺为321.5 μg*h/mL[20],阿帕他胺为100 μg*h/mL[21]。而每次600mg,一天给药两次的达罗他胺稳态AUC为105.6 μg*h/mL[22]。可见,在临床剂量下,瑞维鲁胺具有很高的药物暴露水平。vhf帝国网站管理系统

瑞维鲁胺的药物消除半衰期为4天,恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的药物消除半衰期分别为5.8天、3 天、以及20小时。可以看出达罗他胺半衰期相对较短,再加上其空腹口服生物利用度仅为30%(和食物同服能提高2-2.5倍),因此需要较高的剂量和更频繁的给药次数。vhf帝国网站管理系统

那么,经过这一系列的优化,瑞维鲁胺的中枢神经安全性如何呢?vhf帝国网站管理系统

瑞维鲁胺1/2期研究显示,接受治疗的197 名患者均未报告任何级别的癫痫发作,精妙的药物优化设计转化成了可见的临床获益[19]vhf帝国网站管理系统

2018年6月,瑞维鲁胺启动首个3期研究,适应症为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)。相较于阿帕他胺的同类关键研究,瑞维鲁胺的研究设计有三点不同,第一是研究人群仅限高肿瘤负荷患者,因为这个群体的预后更差,对新治疗的需求也更大;第二,研究的对照组是比卡鲁胺,而非安慰剂,这是因为,在研究启动时,比卡鲁胺为国内临床上广泛可及的标准治疗药物选择;第三,研究纳入了大量中国患者,为中国临床使用提供更坚实的证据。vhf帝国网站管理系统

基于这项3期研究的初步结果,2021年10月,瑞维鲁胺向国家药监局递交了首个上市申请,并被纳入优先审评审批程序,该研究的完整结果将在今年ASCO年会上以口头汇报的形式进行首次公布。2021年,瑞维鲁胺又启动了第二个关键3期研究用于高危局限性前列腺癌患者的围手术期治疗,这是全球第二个新型AR拮抗剂围手术期治疗前列腺癌的国际多中心关键研究。vhf帝国网站管理系统

我们也期待在不久的将来,国产创新药瑞维鲁胺能够为中国前列腺癌患者带来更多获益。vhf帝国网站管理系统

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参考文献:vhf帝国网站管理系统

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【21】NDA/BLA Multi-Disciplinary Review and Evaluation NDA 210951 :Erleada (apalutamide)vhf帝国网站管理系统

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