乳腺癌药
肺癌药
肝癌药
卵巢癌药
前列腺癌药
胆囊癌药
胃癌药
甲状腺癌药
胰腺癌药
膀胱癌药
食管癌药
宫颈癌药
结直肠癌药
淋巴瘤药
肾癌药
子宫内膜癌药

更多

免疫治疗
靶向药
内分泌药
中药
细胞治疗

首页 > 癌症药物 > 靶向药物 > 奥希替尼 > 最新研究

奥希替尼简介

来源: 2022-12-03 17:22:29

奥希替尼,是近年来“替尼类”药物家族中受关注度较高的品种之一。它有很多光环,如“首个上市的3代EGFR抑制剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线晋升为1线治疗”、“上市5年年销实现30亿美元”,等等。那么,奥希替尼都有怎样的技术特点?又有怎样的临床特征?本文将尽可能地多做介绍。Pxh帝国网站管理系统

未解决的临床需求

甲磺酸奥希替尼(Osimertinib mesylate),开发公司为英国的阿斯利康,为不可逆EGFR-T790M抑制剂,基于II期临床的客观缓解率和持续应答时间等数据,获FDA快速批准上市,用于治疗接受EGFR-TKI治疗后EGFR-T790M突变的NSCLC。2015年获批,2017年全球销售额近10亿美元,2019年全球销售额>30亿美元。

图片Pxh帝国网站管理系统

图1.1  甲磺酸奥希替尼-化学结构Pxh帝国网站管理系统
T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸(T)被甲硫氨酸(M)替代,即T790M,基因水平表现是ACG突变成ATG;T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型,TKIs与EGFR结合障碍导致耐药Pxh帝国网站管理系统

图片Pxh帝国网站管理系统

图1.2  奥希替尼与EGFR(L858R/T790M/C797S)的共晶结构
 
 

奥希替尼临床前数据特点

在EGFR重组酶实验中,奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1,对野生型EGFR的活性极低,对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。Pxh帝国网站管理系统
在PC9(19Del)或H1975(L858R/T790M)的小鼠异种移植模型中,每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中,以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小,5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1吉非替尼组相比,吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长,而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。Pxh帝国网站管理系统

Pxh帝国网站管理系统
体外药动,对体外人肝细胞(肝微粒体)代谢作用广泛,血浆蛋白结合率较高。药物相互作用,对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别;安全性评价,hEGR的IC50值为微摩尔级别,Ames和微核试验均为阴性。Pxh帝国网站管理系统
另,虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸,类似于T790M EGFR受体,但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。Pxh帝国网站管理系统

 

奥希替尼临床数据特点

 
AURA/AURA2:针对411例(67.9%为EGFR19外显子缺失,28.7%则为L858R突变)至少接受1次EGFR抑制剂治疗的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示,397名患者中ORR为61%,客观反应人数为242名,其中有240人出现部分应答(PR),2人出现完全应答(CR)。

Pxh帝国网站管理系统
AURA3:奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床,结果显示419例T790M突变患者(2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组),奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善,分别为10.1vs4.4个月,ORR也明显优于化疗组,分别为71%vs31%,中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%),≥3级治疗相关不良事件发生率为6%,明显低于化疗组34%。此外,在AURA3研究脑转移亚组分析中,伴有CNS转移的患者116例,其中可评估疗效患者46例;奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月,明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案,可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。Pxh帝国网站管理系统

Pxh帝国网站管理系统
临床试验中,奥希替尼表现了较好的耐受性,其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI;在240mg/d剂量下,没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻(42%),皮疹(41%),皮肤干燥(31%),神经毒性(25%),4.4%的病人因为耐受性原因,减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长(2.2%)和嗜中性白血球减少症(1.9%);严重不良反应的发生率为2%,主要是导致肺炎和肺栓塞。Pxh帝国网站管理系统

 

参考来源:Pxh帝国网站管理系统

1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD

2.临床试验登记官网http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.htmlPxh帝国网站管理系统

3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014Pxh帝国网站管理系统

4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get

5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/Pxh帝国网站管理系统

6.第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate.CNKIPxh帝国网站管理系统

7.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略.CNKIPxh帝国网站管理系统

8.非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展.CNKIPxh帝国网站管理系统

9.FDA官网Pxh帝国网站管理系统

10.CDE官网